Год издания: 2017
Ключевые слова: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, стент, стеноз, бионаноматериал, моноцит, макрофаг, эндотелий, биополимеры
Аннотация: Ишемическая болезнь коронарных артерий, ИБС – одна из лидирующих причин смертности во всем мире. Как правило, причиной острых коронарных событий является АС артерий сердца с сужением просвета бляшкой на 70 и более %, и в таких случаях эффективны лишь хирургические методы лечения, позволяющие быстро восстановить гемодинамику и адПоказать полностьюекватное кровоснабжение ткани сердца. Интервенционное лечение этого заболевания сегодня предполагает использование вмешательств двух видов – чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, ЧТКА, и аортокоронарное шунтирование, АКШ. Использование стентов с лекарственным покрытием, drug-eluting stents, DES, сменивших металлические стенты без покрытия, bar metal stents, BMS, при ЧТКА позволило увеличить продолжительность жизни пациентов с обструктивными формами этого заболевания и значительно снизить риск развития острых осложнений - тромбозов стентов ( in-stent-thromboses) и формирования аневризм сосудистой стенки с вероятностью разрыва после проведения процедуры. Однако, как недавно выяснилось, даже при имплантациях DES сохраняется высокий риск поздних стенозов в результате быстрого развития неоатеросклероза и тромбозов в зоне установки стентов, очевидно, в зависимости от индивидуальных особенностей. ??В отличие от лекарственной терапии, которая пытается манипулировать молекулярно-клеточными событиями прогрессирующего атеросклероза с помощью блокирования определенных патофизиологических механизмов, стентирование - «это механическое решение механической проблемы». На системном уровне стенты ничего не изменяют, при этом локально формируют «горячую точку». После ЧТКА на поверхности стента формируется эндотелий с многочисленными структурно-функциональными дефектами: нарушениями структуры щелевых контактов (снижение барьерной функции), высокой активностью свободно-радикальных процессов, синтеза провоспалительных цитокинов, высокой адгезивностью для моноцитов и тромбоцитов. Все эти события имеют место и в процессе развития «нативного» атеросклероза, но в зоне стента скорость неоатеросклероза резко возрастает. В последние годы активно изучают новые разновидности полностью резорбируемых сосудистых стентов – из полимерных материалов или разрушаемых соединений металлов, однако полностью «невидимого» сосудистой стенкой стента еще не создано.??Успехи в изучении биологической активности наноматериалов позволяют предложить адекватное с точки зрения биологии решение проблемы неоатеросклероза. Стенты нового поколения на основе наноматериалов будут представлять из себя 3D-матрицу со сложным нанорельефом, который, в идеале, будет формироваться и декорироваться функциональными молекулами целенаправленно для направления тканевых реакций в благоприятном направлении. Специфический нанорельеф позволит манипулировать как рецепторным сигналингом, так и рецептор-независимым сигналингом, - механо-химической трансляцией сигнала, зависящей от кривизны биомембраны эндотелия и других контактных клеток. Это позволит контролировать и направлять быструю целлюризацию поверхности стента для формирования эндотелиального слоя без структурных и функциональных дефектов. Поскольку закрытие всех элементов стента из наноматериалов эндотелием занимает некоторое время, его поверхность будет открыта для контакта с другими типами клеток – моноцитами, тромбоцитами, эритроцитами. Поэтому важно, чтобы 3D-матрица не провоцировала активацию свободно-радикальных процессов, формирование провоспалительных фенотипов макрофагов, не индуцировала агрегацию тромбоцитов и патоморфологические изменения эритроцитов.?Создание таких стентов требует изучения наноматериалов в адекватных модельных системах in vitro с использование клеточных культур эндотелиоцитов, моноцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Важно, что для получения корректных результатов в этих модельных системах необходимо использовать клетки пациентов с АС, а не здоровых доноров. Известно, что прогрессирование различных заболеваний сопровождается изменением паттерна экспрессии генов и формированием «патологических фенотипов» определенных клеточных популяций. Так, развитие атеросклероза сопровождается появлением в циркулирующей крови моноцитов, МЦ, коэкспрессирующих CD14 и CD16 (провоспалительный, проатерогенный фенотип МЦ). Реакции «патологических фенотипов» и «нормальных фенотипов» на воздействие одного и того же провоцирующего фактора отличаются. Поэтому в представленном проекте скрининг наноструктурированных биоматериалов в модельных системах планируется проводить с использование клеток, полученных у пациентов с АС. Такой подход позволит адаптировать стенты к конкретным патофизиологическим условиям, которые характерны для поздних этапов развития атеросклероза. Исследования планируется проводить с контролем показателей относительно здоровых доноров, не имеющих никаких лабораторных и клинических признаков АС. Также в п проекте планируется использование клеток здоровых доноров для предварительного изучения биологической активности и отбора наиболее биосовместимых разработанных наноструктурированных материалов. Предполагается, что сравнительный анализ молекулярно-клеточных реакций здоровых доноров и больных АС позволит сформировать алгоритм скрининга бионаноматериалов для создания сосудистых стентов и алгоритм персонифицированного прогнозирования развития патофизиологических осложнений в зоне стента (неоатеросклероз, стеноз, тромбоз). Биологический материал для проведения исследований, кровь пациентов с АС ИБС, будет предоставлен Федеральным кардиоцентром Красноярска, образцы крови здоровых людей будут получены при обращении в ЛПУ г. по поводу профосмотров, в формате сотрудничества СФУ и МЗ Красноярского края. Все работы с биологическим материалом пациентов будут проведены в соответствии с актуальными законодательными и нормативными актами РФ. Анализ молекулярно-клеточных параметров будет проведен в Лаборатории БНМ СФУ с использованием возможностей и оборудования лаборатории. Биоразрушаемые полимеры, ПГА, для разработки био-наноматериалов в рамках заявленной цели проекта, будут синтезированы, а также модифицированы при помощи композиций с биоразрушаемыми соединениями металлов, антипролиферативными препаратами и белками в Лаборатории новых материалов СФУ.