Влияние реактивной глии Бергмана на кратковременную синаптическую пластичность в моделях мозжечковой нейродегенерации, вызванной хронической активацией ChR2 и экспрессией мутантного атаксина1 : научное издание

Описание

Тип публикации: статья из журнала

Год издания: 2021

Ключевые слова: short-term synaptic plasticity, astrogliosis, spinocerebellar ataxia type 1, Glutamate reuptake, кратковременная синаптическая пластичность, PPF, астроглиоз, спиноцеребеллярная атаксия 1го типа, обратный захват глутамата

Аннотация: Введение. Нарушение синаптической пластичности происходит на ранних стадиях нейродегенеративного процесса и потенциально обратимо. Исследование механизмов, ассоциированных с синаптической пластичностью при нейродегенеративных состояниях мозжечка, открывает возможности для исследования потенциальных терапевтических средств. Цель рабПоказать полностьюоты - исследование влияния астроцитарного звена на парное облегчение (PPF) в синапсах коры мозжечка мышей с помощью комплекса методов иммуногистохимического, оптогенетического и электрофизиологического анализа. Материалы и методы. Опыты проведены на 12недельных мышах линии CD1. Модель астроглиоза мозжечка мыши создавали с помощью хронической активации светочувствительных каналов ChR2 в глии Бергмана и после экспрессии в ней мутантного атаксина1. Для моделирования астроцитопосредованной нейродегенерации мозжечка мышам интракортикально вводили векторные конструкции AVV GFAPChR2mKate с последующей хронической 4дневной фотостимуляцией in vivo и LVV GFAPATXN1[Q85]Flag без фотостимуляции. Мышам контрольных групп вводили физиологический раствор или LVV GFAPATXN1[Q2]Flag. Динамику PPFвозбуждающих постсинаптических токов клеток Пуркинье регистрировали с помощью метода локальной фиксации потенциала. Экспрессию antiGFAP, mKate и antiAtaxin1 в коре мозжечка изучали методом иммуногистохимии. Результаты. Для реактивной глии коры мозжечка после хронической фотостимуляции характерно повышение иммунореактивности антиGFAP и изменение морфологии в виде извитости их отростков. У таких животных в синапсах клеток Пуркинье с параллельными волокнами коэффициент PPF был значительно увеличен изза нарушения обратного захвата глутамата и перераздражения пресинапса этим нейромедиатором. Однако фотоактивация реактивной глии Бергмана приводила к резкому замедлению глутаматглутаминового цикла и истощению пула глутамата на пресинапсе с последующим постепенным уменьшением коэффициента PPF. Подобные патологические механизмы найдены в нейродегенеративной модели с селективным поражением глии Бергмана мутантным атаксином1. Заключение. Астроциты оказывают влияние на кратковременную синаптическую пластичность, такую как PPF. При астроглиозе мозжечка нарушение PPF носит многоуровневый характер: изначально высокий уровень PPF значительно уменьшается после активации глии Бергмана, что связано с нарушением обратного захвата глутамата реактивной глией. Introduction. Synaptic plasticity is impaired in the early stages of a neurodegenerative process but is potentially reversible. The study of mechanisms associated with synaptic plasticity in neurodegenerative cerebellar conditions has enabled the search for potential therapeutic agents. This study aimed to investigate the effect of the astrocytic link on pairedpulse facilitation (PPF) in cerebellar cortical synapses of mice, using a set of immunohistochemical, optogenetic, and electrophysiological analysis methods. Materials and methods. Experiments were conducted on 12weekold CD1 mice. The model of murine cerebellar astrogliosis was created using chronic activation of lightsensitive ChR2 channels in Bergmann glia and after they expressed the mutant ataxin1. To model astrocytemediated neurodegeneration, these mice were intracortically administered AVV GFAPChR2mKate vector constructions with subsequent chronic 4day light stimulation in vivo and LVV GFAPATXN1[Q85]Flag without light stimulation. Mice in the control group were administered normal saline or LVV GFAPATXN1[Q2]Flag. Changes in the PFFexcitatory postsynaptic currents in Purkinje cells were registered using the patchclamp technique. Immunohistochemistry was used to examine antiGFAP, mKate, and antiAtaxin1 expression in the cerebellar cortex. Results. For the reactive glia in the cerebellar cortex after chronic photostimulation, increased antiGFAP immune reactivity and morphology changes in the form of process tortuosity were common. In Purkinje cell synapses with parallel fibers in these animals, the PPF coefficient was significantly increased because of impaired glutamate reuptake and presynaptic overexcitation with this neuromediator. However, photoactivation of reactive Bergmann glia led to a sharp slowing down of the glutamateglutamine cycle and glutamate pool depletion in the presynapse, with a subsequent gradual reduction in the PPF coefficient. Such pathological mechanisms were found in the neurodegenerative model with selective damage to Bergmann glia by the mutant ataxin1. Conclusion. Astrocytes affect shortterm synaptic plasticity such as PPF. In cerebellar astrogliosis, the PPF disturbance is multilevel: the high baseline level of PPF is significantly reduced after Bergmann glial activation, which is related to impaired glutamate reuptake by reactive glial cells.

Ссылки на полный текст

Издание

Журнал: Анналы клинической и экспериментальной неврологии

Выпуск журнала: Т. 15, 1

Номера страниц: 51-58

ISSN журнала: 20755473

Место издания: Москва

Издатель: Научный центр неврологии, ЗАО «РКИ Соверо пресс»

Авторы

  • Шуваев Антон (ФГАОУ ВО «Сибирский федеральный университет»)
  • Белозор О.С. (ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. ВойноЯсенецкого»)
  • Можей О.И. (ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет»)
  • Яковлева Д.А. (ФГАОУ ВО «Сибирский федеральный университет»)
  • Шуваев Андрей (ФГАОУ ВО «Сибирский федеральный университет»)
  • Смольникова М.В. (Научноисследовательский институт медицинских проблем Севера ФГБНУ Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук»)
  • Пожиленкова Е.А. (ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. ВойноЯсенецкого»)
  • Каспаров С. (Университет Бристоля)
  • Салмин В.В. (ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. ВойноЯсенецкого»)
  • Салмина А.Б. (ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. ВойноЯсенецкого»)

Вхождение в базы данных